●技術簡介：
我們的奈米藥物LiYF4:Ce3＋ – Methotrexate (MTX)，MTX具有葉酸受體，可以靶定胰臟癌細胞，在0.1 Gy (目前世界最低)經2-3次 X-ray照射後能打斷NPA鍵結釋出MTX，造成化療增敏，同時奈米載體也具放射增敏，使得胰臟癌細胞內自由基產生、DNA損傷而抑制腫瘤生長。
●技術之科學突破性：
臨床上胰臟癌治療為手術切除、放射線治療與化學治療，但它們仍有對於癌細胞專一性過低以及容易傷害正常組織，故希透過奈米發展，以期突破窘境。我們技術合成之nanoparticle-MTX具有以下突破性優勢：(1)腫瘤專一性標靶，不同於常見外接抗體方式，透過化療藥物MTX相似於葉酸結構性質我們可以導向奈米藥物經葉酸受體胞吞至細胞內，文獻已證實許多癌細胞種類會過量表現葉酸受體，我們的研究也指出胰臟癌細胞會表現較多葉酸受體，在胰臟癌小鼠模型中也證實nanoparticle-MTX能大量進入至腫瘤，減少奈米藥物累積在肝臟及脾臟。(2)X-ray控制藥物釋放，利用具光裂解性NPA linker接上MTX藥物，使得nanoparticle-MTX於體內循環，不會釋放出MTX而傷害正常細胞，實驗結果也顯示nanoparticle-MTX在各溶液中都很穩定，因此能在注射奈米藥物後2小時 (相當於奈米藥物累積在腫瘤時) 給予超低劑量放療，透過奈米載體產生的閃光而打斷NPA linker而使 MTX釋出，達到X-ray控制藥物釋放。(3)超低劑量放療協同效應，放射增敏效應主要見於高原子序數奈米材質 (如金、銀、釓)，而我們使用非高原子序數材質奈米LiYF4:Ce3＋，這也是目前未曾報導過的研究。本技術我們於胰臟癌小鼠模型中證實nanoparticle-MTX合併0.1 Gy X-ray 治療(目前世界最低劑量，給2-3次，大約是臨床上4次腹部及骨盆腔電腦斷層檢查的輻射總曝露量)，就能有效抑制腫瘤生長，臨床上胰臟癌放療標準給予劑量為每次給予2Gy X-ray至總共 60 Gy，然而相對高劑量輻射可能會傷害到腫瘤周邊正常組織，透過LiYF4:Ce3＋奈米載體產生的放射增敏效應，再加上MTX釋出所產生放射治療的增敏效果，可以放大其深層胰臟腫瘤的治療效果，也能降低放療所需劑量並減少對正常組織損傷。(4)有效癌細胞毒殺，在nanoparticle-MTX藥物作用機轉部分，我們證實合併超低劑量X-ray治療後能顯著增加胰臟癌細胞內自由基產生，後續產生DNA損傷與細胞週期停滯S期，最終導致癌細胞死亡。總結本技術，透過葉酸受體靶向及同步奈米增敏與化療之放射增敏效應，使得我們開發的nanoparticle-MTX合併超低劑量放射治療即能抑制胰臟癌生長。使用葉酸受體靶向導引的奈米治療，更符合現今精準醫療之概念。
●技術之產業應用性：
現今臨床上胰臟癌已許多奈米形式藥物已慢慢被FDA獲准並用於二線治療，其中包含nab-paclitaxel、liposomal irinotecan等商品，這部分市場也顯示良好的發展潛力。本團隊開發之nanoparticle-MTX為同步奈米放射增敏與化療之放射增敏技術之奈米藥物。在胰臟癌小鼠中我們已證實合併0.1 Gy X-ray(共2-3次)治療後能抑制腫瘤生長，該篇研究已發表在ACS Nano 2021;15:9084 (IF: 15.881)。因此後續發展目標為申請專利及透過產學合作將此項技術商品化，研究團隊中開發奈米藥物的葉晨聖講座教授現職國立成功大學奈米醫學研究中心副主任，他擅長新穎奈米藥物的開發，已有多篇奈米頂尖雜誌發表(如：Advanced Materials等)。葉晨聖講座教授可以整合本校相關單位之研究、教學、轉譯及新創育成能量，並與國內外生技醫藥產業進行專利授權與技術轉移，使得本技術能商品化並符合智財與法規。研究團隊中實際在動物及細胞驗證的蘇文彬教授現職國立成功大學醫學院附設醫院癌症中心副主任，本身為腫瘤內科醫師，具有豐富執行跨國臨床試驗的經驗，並因參與國際臨床試驗，兩度(2018及2020年)榮獲成功大學獎勵發表「國際頂尖期刊獎」的殊榮 (Lancet及Lancet Oncology)。蘇文彬教授可以協助後續商品進行臨床試驗之規劃。本技術之產業應用性如下：(1)增加胰臟癌治療專一性，我們透過MTX之葉酸受體靶向效應增加奈米藥物進入至胰臟癌，不用額外抗體修飾就能達到腫瘤標靶治療效果，大幅降低合成時商品所需成本。(2)降低臨床上治療副作用，透過同步奈米與化療之放射增敏技術之治療策略，nanoparticle-MTX合併超低劑量放療就能有效對抗胰臟癌，臨床上減少對其他正常組織造成的損傷與副作用，更能大幅改善病患的生活品質。(3)合併其他臨床治療方式增加效果，本技術能顯著縮小胰臟癌小鼠模型之腫瘤體積，臨床上前導治療後，更可以搭配手術切除，並降低術後復發情形。此外我們目前研究也發現nanoparticle-MTX可以調控相關腫瘤微環境增加免疫源性，未來可能改善臨床上免疫檢查點治療 (如anti-PD1/PD-L1) 效果不彰之現象。總結此技術平台，使用葉酸受體靶向導引的奈米治療，其具精準醫療概念，能在產業與臨床技術方面提供胰臟癌患者一新穎之奈米治療平台。

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