腸躁症是一種常見的功能性胃腸道障礙症候群,其特徵是反覆發作的腹痛伴隨著
排便習慣改變,約占醫院腸胃科門診病患的20-40%,目前還找不出確切病因。
雖然腸躁症導致的長期腹部疼痛嚴重影響病人日常生活,現今藥物市場中多是針
對腹瀉或便秘症狀緩解,迄今臨床上尚無令人滿意的腸躁症腹痛治療藥物,因此
仍為高度未獲滿足的醫療需求。
本研究為聚焦於開發治療腸躁症腹痛的新技術,組成跨領域學者團隊,成功發現
血清素第七型受器(5-HT7R)為治療腸躁症腹痛的全新生物標靶。經過新藥設計、
合成篩選及先導化合物優化等過程,挑選出安全有效的候選藥物DC105進行臨床
前新藥試驗,預計2024年提出研究性新藥申請。
本團隊所開發之『安全有效的腸躁症腹痛首創型新藥』技術包含三個部份—
1. 新穎腸躁症疼痛機轉與生物標靶的發現:由於人體內超過90%的血清素(5-HT)
來自於腸胃道,加上腸躁症與5-HT代謝異常以及黏膜神經纖維過度生長有關聯,
本研究收集臨床上腸躁症患者與健康受試者的結腸切片檢體,以與5-HT相關的各
種蛋白質與訊息傳遞途徑為核心,結果發現腸躁症患者檢體中的5-HT7R神經纖維
密度表現量,顯著高於健康受試者。為探討5-HT7R參與腸道痛覺過敏和神經纖維
延長機制,利用人類神經細胞株SH-SY5Y實驗證實,加以腸道組織無菌上清液、
5-HT、神經營養因子可促使神經纖維延長,而預處理DC105或進行5-HT7R基因靜
默技術,則可降低神經纖維長度。從分子機制研究發現,5-HT與神經營養因子之
間具正回饋關係,可透過強化5-HT7R途徑造成神經纖維過度生長。因此選擇5-H
T7R拮抗劑作為有潛力的腸躁症疼痛治療方法。
2. 腸躁症疼痛藥物活性評估平台的建立:為評估與篩選新藥分子的止痛活性,本
研究建立「感染復原後給予避水壓力」的GW小鼠與「發炎復原後」的PT小鼠等
兩種腸躁症動物模式。並利用直腸撐張刺激內臟動器反應測定小鼠的內臟疼痛程
度與新藥抑制痛覺過敏的能力。
3. 首創型治療腸躁症腹痛新藥DC105的開發:經過優化步驟,挑選出具高度5-H
T7R拮抗專一性與良好似藥性的候選藥物DC105。經口給予腸躁症模式小鼠後,
證實可有效降低內臟高敏感性,不會影響腸道組織的型態與正常感覺,且在毒理
試驗中展現高度安全性。因此DC-105為具有高度治療腸躁症腹痛潛力的首創型新
藥。